A terceira temporada de Prison Break estreiou em 17 de setembro de 2007 nos Estados Unidos. Os primeiros dezessete minutos do primeiro episódio foram colocados no site oficial em 24 de agosto de 2007. O criador da série Paul Scheuring comentou que a terceira temporada consiste na maioria do elenco original com novas contratações e que o tema é "redenção". A história continua a partir do fim da segunda temporada, quando a maioria dos personagens acabou parando no Panamá. Entretanto, a história de conspiração não teve fim, e o enredo é bem diferente assim como foi a primeira e a segunda temporada. A série está temporariamente paralisada devido à greve dos roteiristas americanos. Em Portugal, a terceira temporada estreiou no dia 3 de fevereiro de 2008 e no Brasil a previsão é de que comece no dia 5 de junho de 2008.
Episódio 01
Título: "Orientación"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Paul Scheuring
Michael está preso em uma prisão do Panamá chamada Sona, junto com T-Bag, Bellick e Mahone. Lincoln tenta encontrar Sara e recebe notícias de seu filho. Essas notícias indicam que Michael precisa resgatar uma pessoa chamada Whistler em uma semana. Se falhar no resgate, Sara e LJ serão assassinados.
Episódio 02
Título: "Fire/Water"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Matt Olmstead
Michael tenta encontrar Whistler antes de Mahone. Tentando encontrar pistas dentro da prisão, Lincoln encontra um velho amigo e faz uma nova amizade. T-Bag põe à prova a tolerância de Lechero. Os presos ameaçam começar uma rebelião por falta de água.
Episódio 03
Título: "Call Waiting"
Direção: Milan Cheylov
Roteiro: Zack Estrin
Decidido a falar com Sara, Michael pede ajuda a T-Bag para conseguir o único telefone de Sona: o de Lechero. Lincoln tenta um resgate arriscado. Whistler confessa seu passado a Michael. Mahone retoma um velho hábito. Bellick ganha um novo inimigo.
Episódio 04
Título: "Good Fences"
Direção: Michael Switzer
Roteiro: Nick Santora
Depois de fracassar na tentativa de resgate, Lincoln recebe uma ameaça mortal d'A Companhia. Michael começa seu plano de fuga de Sona. Mahone tem alucinações de Haywire. T-Bag torna-se membro do grupo de Lechero. Bellick tenta entregar Michael mas fracassa.
Episódio 05
Título: "Interference"
Direção: Karen Gaviola
Roteiro: Karyn Usher
Um novo prisioneiro entra em Sona, deixando Whistler nervoso e aumentando as suspeitas de Michael. Lincoln planeja uma fuga com Sofia mas Susan o pressiona para acelerar o plano. Sucre tenta se aproximar de Sona.
Episódio 06
Título: "Photo Finish"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Seth Hoffman
Michael ameaça cancelar o plano a menos que tenha uma prova de que Sara está viva. Whistler é acusado de assassinar um prisioneiro e Michael deverá provar sua inocência e salvar sua vida. Lincoln e Sofia vigiam os guardas da manhã. Mahone encontra outra maneira de sair de Sona.
Episódio 07
Título: "Vamonos"
Direção: Vincent Misiano
Roteiro: Zack Estrin e Kalinda Vazquez
Quando Michael descobre que Sara está morta, descarrega sua raiva em Whistler colocando-os em uma luta. A oferta que Mahone recebeu não é o que parece. Lincoln e Sofia estão com problemas. Susan ameaça matar LJ. Lechero começa a perder o poder em Sona.
Episódio 08
Título: "Bang & Burn"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Christian Trokey e Nick Santora
Susan tenta resgatar Whistler com suas próprias mãos, deixando a vida de Michael em perigo. Lechero revela um obscuro segredo de Sona. Sofia descobre mais coisas do passado de Whistler. A liberdade de Mahone dependerá de seu testemunho. Lincoln e Sucre estão nos planos d'A Companhia.
Episódio 09
Título: "Boxed In"
Direção: Craig Ross
Roteiro: Karyn Usher
Depois de levantar suspeitas do Exército do Panamá, Michael é levado para a solitária. T-Bag reserva seu lugar no plano de fuga. Bellick coloca sua vida em perigo e Susan entra em contato com Sucre. Sammy recebe um presente.
Episódio 10
Título: "Dirt Nap"
Direção: Michael Switzer
Roteiro: Matt Olmstead e Seth Hoffman
Quando Lechero perde sua autoridade em Sona, Sammy tenta colocar um fim no plano de fuga de Michael. T-Bag pressiona Bellick para que lute mais uma vez. Lincoln e Sucre preparam um plano para acabar com Susan. Outro corpo é eliminado de Sona.
Episódio 11
Título: "Under and Out"
Direção: Greg Yaitanes
Roteiro: Zack Estrin
As fortes chuvas obrigam Michael a mudar os planos e decidir fugir ao anoitecer. McGrady se une ao grupo. T-Bag e Lechero formam uma aliança, e Bellick tem esperança de formar outra com Mahone. Lincoln e Sucre ajudam a cortar a luz de Sona.
Episódio 12
Título: "Hell or High Water"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Nick Santora
Michael e seus companheiros de prisão fogem de Sona, mas a fuga não sai como previsto para todos.
Episódio 13
Título: "The Art of the Deal"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Paul Scheuring
Michael e Lincoln devem entregar Whistler para salvar a vida de LJ e Sofia. Mahone aproveita uma grande oportunidade. T-Bag vira o novo chefe de Sona. Um novo rosto entra em Sona e outro sai sem vida.
