A segunda temporada consiste em um total de 22 episódios que foram transmitidos entre 21 de agosto de 2006 e 2 de abril de 2007. Segue imediatamente a fuga da primeira temporada. Um novo personagem principal foi introduzido, o agente do FBI Alexander Mahone, representado por William Fichtner. A primeira metade da temporada gira em torno da fuga, da jornada dos personagens até suas famílias, do dinheiro de Westmoreland e do plano de Michael de escapar do país. A segunda metade da temporada foca no enredo de conspiração montado na série. Em Portugal, a segunda temporada estreiou no dia 6 de abril de 2007 e terminou no dia 10 de junho de 2007. No Brasil, foi transmitida entre os dias 7 de janeiro de 2007 e 11 de outubro de 2007, sendo os nove últimos episódios dublados.
Episódio 01
Título: "Manhunt"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Paul Scheuring
Oito horas após a fuga, Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi vão a Oswego perseguidos pelo agente do FBI, Alexander Mahone. T-Bag encontra tratamento após perder a mão.
Episódio 02
Título: "Otis"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Matt Olmstead
Mahone usa LJ para atrair Michael e Lincoln. Abruzzi, C-Note e Sucre tomam caminhos distintos e Tweener pega carona. Bellick e Pope são colocados à disposição da justiça.
Episódio 03
Título: "Scan"
Direção: Bryan Spicer
Roteiro: Zack Estrin
Michael e Lincoln pedem a ajuda de Nika. Sucre vai em busca de Maricruz. C-Note tenta encontrar sua família mesmo fugindo das autoridades. Sara é presa por participar do plano. Bellick e Geary vão atrás dos fugitivos.
Episódio 04
Título: "First Down"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Nick Santora
Bellick e Geary encontram Michael, Lincoln e Nika. Abruzzi busca vingança contra Fibonacci, perseguido de perto por Mahone. Kellerman se aproxima de Sara. T-Bag encontra carona. Abruzzi é assassinado.
Episódio 05
Título: "Map 1213"
Direção: Peter O'Fallon
Roteiro: Karyn Usher
Mahone começa a investigar sobre o dinheiro de DB Cooper. Michael e Lincoln vão em busca do dinheiro. Sucre vai a Las Vegas para impedir o casamento de Maricruz.
Episódio 06
Título: "Subdivision"
Direção: Eric Laneuville
Roteiro: Monica Macer
Michael, Lincoln, T-Bag e Tweener vão em busca do dinheiro, mas Mahone os segue de perto. Haywire vai a Wisconsin. O governador Tancredi vê Kellerman na Casa Branca. Tweener é localizado.
Episódio 07
Título: "Buried"
Direção: Sergio Mimica Gezzan
Roteiro: Seth Hoffman
Lincoln deixa Michael a fim de encontrar LJ no Arizona. Michael, C-Note, Sucre e T-Bag encontram o local onde está o dinheiro. Sara e seu pai são investigados pel'A Companhia. Mahone interroga Tweener para depois assassiná-lo.
Episódio 08
Título: "Dead Fall"
Direção: Vincent Misiano
Roteiro: Zack Estrin
Os fugitivos voltam a se separar. Mahone é investigado pelo assassinato de Tweener. Lincoln vai em busca de LJ. Sara é procurada pel'A Companhia. Bellick e Geary retomam a busca pelos fugitivos.
Episódio 09
Título: "Unearthed"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Nick Santora
Michael descobre um segredo de Mahone. Sara decifra a mensagem secreta de Michael, assim como Mahone e Kellerman.
Episódio 10
Título: "Rendezvous"
Direção: Dwight Little
Roteiro: Karyn Usher
Michael e Sara se reúnem no Novo México, com Mahone os perseguindo. Lincoln e LJ são pegos pela polícia. Sucre tenta comunicar-se com Maricruz em Nebraska. Bellick e Geary tentam novamente encontrar os fugitivos.
Episódio 11
Título: "Bolshoi Booze"
Direção: Greg Yaitanes
Roteiro: Monica Macer e Seth Hoffman
Michael contrata um guia para fugir de avião, entretanto Lincoln deixa LJ. T-Bag escapa e mata Geary. Kellerman tortura Sara. Mahone tenta localizar Bolshoi Booze.
Episódio 12
Título: "Disconnect"
Direção: Karen Gaviola
Roteiro: Nick Santora e Karyn Usher
Mahone tenta localizar o avião. Michael se reúne com seu pai. Sara foge de Kellerman, que é punido pelo agente Kim. C-Note arrisca-se pela sua filha. Bellick é acusado do assassinato de Geary.
Episódio 13
Título: "The Killing Box"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Zack Estrin
T-Bag tenta localizar Susan. Bellick é culpado e preso em Fox River. Michael e Lincoln são atrapalhados pela polícia da fronteira. Sucre pula do avião para evitar ser pego. Kellerman cria um novo plano.
Episódio 14
Título: "John Doe"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Matt Olmstead e Nick Santora
Michael, Lincoln e Kellerman encontram Steadman. Bellick é torturado na prisão. C-Note continua sua jornada com sua filha e T-Bag encontra Susan.
Episódio 15
Título: "The Message"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Zack Estrin e Karyn Usher
Michael, Lincoln e Kellerman sequestram um jornalista para enviar uma mensagem a Sara. Bellick é levado à enfermaria. Haywire conhece dois jovens, Sucre rouba um carro no México.
Episódio 16
Título: "Chicago"
Direção: Jesse Bochco
Roteiro: Nick Santora e Matt Olmstead
Michael e Sara têm o primeiro momento íntimo, porém viajam de trem com Lincoln e Kellerman. Mahone torna Bellick um agente do FBI. Haywire comete suicídio depois de ser encontrado. C-Note se arrisca novamente e T-Bag mantém a família Hollander como refém.
Episódio 17
Título: "Bad Blood"
Direção: Nelson McCormick
Roteiro: Paul Scheuring e Karyn Usher
Michael e Sara procuram Pope para que os ajude a buscar uma pista sobre A Companhia. C-Note é preso e teme por sua família. Sucre encontra Maricruz. T-Bag visita o lugar onde cresceu e liberta a família Hollander.
Episódio 18
Título: "Wash"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Nick Santora
Michael, Lincoln e Sara encontram a evidência da conspiração, mas Mahone descobre seus planos. Bellick vai em busca de Sucre. T-Bag rouba a identidade de um psiquiatra. Kellerman prepara o assassinato de Reynolds. C-Note recebe ameaças e de que precisa cometer suicídio.
Episódio 19
Título: "Sweet Caroline"
Direção: Dwight Little
Roteiro: Karyn Usher
Michael utiliza a gravação para ameaçar a presidente Reynolds. Lincoln busca ajuda de um amigo. Mahone captura Sara. T-Bag perde o dinheiro de Westmoreland e Bellick captura Sucre. C-Note recebe uma nova oferta para salvar sua família.
Episódio 20
Título: "Panama"
Direção: Vincent Misiano
Roteiro: Zack Estrin
Sara se entrega ao FBI para que Michael e Lincoln fujam para o Panamá. Bellick obriga Sucre a buscar o dinheiro de Westmoreland. C-Note concorda em testemunhar contra Mahone e é liberado.
Episódio 21
Título: "Fin Del Camino"
Direção: Bobby Roth
Roteiro: Matt Olmstead e Seth Hoffman
Michael, Sucre e Bellick, por diferentes motivos, trabalham juntos na captura de T-Bag. Lincoln tenta acabar com o plano de Mahone. Sara enfrenta o julgamento e Kellerman quer decidir seu destido.
Episódio 22
Título: "Sona"
Direção: Kevin Hooks
Roteiro: Paul Scheuring
O testemunho de Kellerman tira toda a culpa de Sara e Lincoln. Michael tenta salvar a vida de seu irmão que está nas mãos de Mahone. Sucre tenta encontrar Bellick para localizar Maricruz. T-Bag, Bellick e Michael vão para uma prisão no Panamá.
